东方医药网导读：克洛维斯和葛兰素史克合作进行了临床实验，来评估一个靶向突变表皮生长因子受体（EGFR）的联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的新方法。Rociletinib 联合 Tramentinib 的 1/2 期试验计划于 2015 年开始。该试验旨在评估接受过 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法的 EGFR 变异 NSCLC 患者在联合治疗时获得的安全性及有效性。

哈佛医学院医学副教授、马萨诸塞州综合医院癌症中心 Lecia 博士（本次组合研究的首席研究员）称，“我们发现 EGFR 突变的 NSCLC 患者在接受 Rociletinib 单药治疗后有明显作用，我们研究的下一步重点是检测 Rociletinib 结合其他靶向疗法也许能影响其对 EGFR 抑制剂的获得性耐药性。”

克洛维斯肿瘤的总裁兼首席执行官 Patrick 表示，“我们持续看到 Rociletinib 单药治疗在择定的剂量下表现出引人注目的活性，我们期待结合疗法对 T790M 阳性和 T790M 阴性患者的试验结果。我们相信，鉴于 Rociletinib 的耐受性、而且没有皮肤毒性，Rociletinib 可能是与 Trametinib 及其他靶向治疗药物联合治疗的不错选择。我们计划在接下来的几个月内宣布其余结合治疗的研究结果。”

所有 EGFR 变异的 NSCLC 患者最终对 EGFR TKI 治疗会产生耐受性，T790M 是最主要的抗突变体，在接受第一代和第二代 EGFR 抑制剂患者中的发生率有 60%。Rociletinib 靶向 EGFR 的活性突变位点（L858R 和 Del19）及 T790M 突变体，并且在 EGFR 突变 NSCLC 患者的 1/2 期中表现出明显的临床活性及耐受性。

EGFR 突变 NSCLC 疾病的另一个获得性耐受机制是通过丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）通路的激活。Trametinib 是一种丝裂原活化的蛋白激酶的口服活性抑制剂，在下游 MAPK 信号传导通路中扮演重要角色，从而抑制生长因子介导的信号通路及细胞增殖。Trametinib 是 FDA 批准的单药化物，通过一项 FDA 批准的测试可用于不可切除或存在 BRAF V600F 或 V600F 突变的转移性黑色素瘤患者的治疗。

在 T790M+ EGFR 突变的 NSCLC 临床前模型中，T790M 抑制剂获得性耐受发生于激活 MAPK 通路中，Rociletinib 和 Trametinib 结合疗法可以恢复抑制 MAPK 通路，导致抗肿瘤活性的增强。

此临床实验的目的是：测试两种针对不同细胞生长通路的 EGRF 突变 NSCLC 口服药物的结合疗法，将能引发更好的临床效果。Rociletinib 是结合治疗的核心药物，且其将是首先评估安全性，然后再研究功效。广泛的肿瘤采样加上通路抑制的药效评估，确保了每个病人详细的肿瘤分子特征。临床数据及分子肿瘤数据的结合、包括所有药物，将有利于理解观察到的临床结果。