2017年伊始，和记黄埔医药先后宣布在中国正式启动两项针对肺癌的Ⅱ期临床研究，分别是呋喹替尼(Fruquintinib)联合吉非替尼(Iressa)一线治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床研究和沃利替尼(Savolitinib)以局部晚期或转移性肺肉瘤样癌(PSC)为适应症的Ⅱ期临床研究。沃利替尼和呋喹替尼均为高选择性酪氨酸激酶抑制剂，临床研究进入Ⅱ期阶段证明和黄医药在肺癌靶向创新药物距离临床应用、造福肺癌患者更进了一步。和记黄埔医药以世界一流的研发经验和技术平台，启动了多个高选择性肺癌靶向创新药物的临床试验，极大推动了肺癌领域的研发进展。基于此，本文对呋喹替尼和沃利替尼这2个创新靶向药物在肺癌领域的临床研究进行概述。

1. 呋喹替尼——II期研究证实三线治疗晚期NSCLC患者疗效明确

呋喹替尼是一种新型的高选择性靶向血管细胞内皮生长因子受体(VEGFR1,2及3)的小分子抑制剂，具有更高的选择性，且毒性相对较低，通过口服给药，与单抗类需静脉用药、存在免疫原性等相比，患者的用药依从性会更好。

呋喹替尼三线治疗晚期NSCLC的随机双盲 II 期临床研究数据显示[1]， 呋喹替尼组中位PFS较安慰剂对照组延长近2倍，(3.81个月vs.1.15个月，p<0.001)，ORR为16.4%，且呋喹替尼组的疾病控制率较安慰剂对照组高出53.8%。而初步分析进一步显示呋喹替尼组较对照组明显延长了3个月(90.2%vs.68.3%)和6个月的生存率(73.3%vs.58.2%)。呋喹替尼组和对照组的严重不良反应事件发生率分别为3.3%和6.7%。

基于 II 期试验的积极结果, 和黄医药已经启动了Ⅲ期临床试验FALUCA，旨在评价呋喹替尼治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的临床疗效、安全性和耐受性。此外基于呋喹替尼的高选择性，其可以和多种药物进行联合应用。和黄医药2017年1月16日宣布在中国正式启动呋喹替尼联合吉非替尼一线治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床研究，此项联合治疗研究是一个多中心、单臂、开放标签研究。目的是评价联合治疗在具有表皮生长因子受体EGFR激活突变的晚期或转移性非鳞状NSCLC患者一线治疗中的安全性和耐受性以及初步疗效。

除了上述以晚期非鳞状非小细胞肺癌为适应症的临床研究，呋喹替尼的临床研究还同时在转移性结直肠癌和胃癌中展开。呋喹替尼在多癌种临床项目的积极推进，充分展示了和记黄埔医药强大的医药研发和临床开发能力。

呋喹替尼在肺癌中的临床研发进展

（依据和黄医药公开资料整理）

2. 难治非小细胞肺癌患者的新希望——沃利替尼

沃利替尼是c-Met受体酪氨酸激酶的高选择性小分子抑制剂，多个临床I/II期试验数据表明沃利替尼作为一种高选择性的c-Met抑制剂对数种肿瘤有早期临床疗效, 尤其是对携带c-Met基因扩增或c-Met 蛋白过度表达等异常的肿瘤具有显著的抑制作用。在EGFR突变阴性、MET扩增强阳性或MET表达强阳性的两种NSCLC异体移植模型中，沃利替尼显示了很好的抗肿瘤活性[2]，这说明在MET扩增阳性的非小细胞肺癌患者，沃利替尼单药可具有较好的抗肿瘤作用。

c-Met靶向治疗的结构和信号传递示意图

（Oncotarget. 2015 Feb; 6(6): 3507–3518）

因MET扩增与EGFR-TKIs耐药有关，沃利替尼亦可与其他药物进行联合应用。两项Ib期临床试验结果显示，沃利替尼与AZD9291或吉非替尼联合用药对受试者都具有良好的耐受性和药代动力学特性[3-4]。沃利替尼以EGFR突变非小细胞肺癌为适应症的全球 II 期 TATTON 临床试验的扩大试验也正在进行中。

近日，和黄医药宣布在中国正式启动沃利替尼以局部晚期或转移性肺肉瘤样癌(PSC)为适应症的Ⅱ期临床研究。肺肉瘤样癌(PSC)是一类罕见的、低分化的非小细胞肺癌，目前对PSC的治疗尚无有效的治疗手段。此项试验是开放的单臂多中心临床Ⅱ期研究，用以评估沃利替尼单药治疗MET异常的局部晚期或转移性PSC患者的药效和安全性。此项Ⅱ期临床研究的启动预示着和黄医药向为全球特定罕见肿瘤病患开发安全、有效的创新药物的目标又迈进了一步，期待其能让更多的罕见肿瘤病患获益。

沃利替尼在肺癌中的临床研发进展

小结和展望

拥有强大的研发能力并专注于研发肿瘤及自身免疫性疾病创新疗法的和记黄埔医药(Hutchison MediPharma)，未来在肺癌领域中将有更多候选药物(依吡替尼、索凡替尼、西利替尼等)进入到临床研究。目前主要的2个候选药物呋喹替尼和沃利替尼已经在II期临床试验中展现了可喜的治疗效果， 期待这2个药物在后续的临床研究中取得积极的结果，使中国肺癌患者能尽快使用上我国自主研发的创新药物。

参考文献

[1] Lu S, et al. A Randomized, Multi-Center, Double-Blind Phase II Study of Fruquintinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. 17 TH WORLD ConFERENCE ON LUNG CANCER, IASLC.

[2] D’CRUZ C, et al. Targeting MET in preclinical models to support the clinical development of AZD6094/HMPL-504(Volitinib) in NSCLC. Proceedings of the cancer Research, F, 2014[C]. AMER ASSOC CANCER RESEARCH 615 CHESTNUT ST，17TH FLOOR，PHILADELPHIA，PA 19106-4404 USA.

[3] Oxnard G.R., et al. Preliminary results of TATTON, a multi-arm phase Ib trial of AZD9291 combined with MEDI4736, AZD6094 or selumetinib in EGFR-mutant lung cancer. 2015 ASCO Annual Meeting.

[4] Yang JJ, et al. ASCO 2016: Preliminary results of a phase Ib trial of savolitinib combined with gefitinib in EGFR-mutant lung cancer.