随着LIBRETTO-431和AcceleRET-Lung先后公布,RET融合阳性NSCLC正式进入“双Ⅲ期时代”。

两项研究都证明了一件事:

选择性RET抑制剂应该前移一线。

但新的问题也随之出现。

过去我们问:

“RET-TKI要不要用?”

现在更应该问:

“每位患者的一线治疗机会只有一次,第一次应该怎么选?”

答案不能只看一个mPFS数字,而应该同时看相对疗效、CNS控制、安全性和证据成熟度。

一、同为Ⅲ期,但证据成熟度并不一样

LIBRETTO-431是一项全球随机Ⅲ期研究,比较塞普替尼与含铂化疗±帕博利珠单抗。

目前已经完整发表NEJM全文,并公布:

l完整基线

l预设亚组

lCNS专项分析

lcrossover信息

l安全性补充数据

换句话说,LIBRETTO-431已经形成了较完整的随机Ⅲ期证据链。

AcceleRET-Lung同样是全球随机Ⅲ期研究,共入组223例患者,比较普拉替尼与platinum-based SOC。

但截至目前,核心结果仍主要来自2026 ASCO/JCO会议摘要。

因此:

“都有Ⅲ期”不等于“证据成熟度完全一致”。

二、基线:目前没有证据显示AcceleRET-Lung患者更差

跨研究比较时,一个常见解释是:

“PFS不同,可能只是患者基线不同。”

但目前公开数据并不支持AcceleRET-Lung明显纳入了更差的人群。

AcceleRET-Lung中:

l中位年龄:62–63岁

l女性:48%–57%

l基线脑转移:15%–16%

LIBRETTO-431中:

l中位年龄:约61–63岁

l女性:约54%–56%

l基线脑转移:约19%–21%

值得注意的是,LIBRETTO-431基线脑转移比例反而略高。

当然,AcceleRET-Lung尚未公布完整baseline,因此不能认定两项研究人群完全可比。

但至少目前证据说明:

普拉替尼18.7个月PFS,并不是研究纳入了更难治的人群。

三、mPFS不能硬比,但HR值得关注

这是两项研究最容易被误读的地方。

LIBRETTO-431中,塞普替尼:

mPFS 24.8个月 vs 11.2个月

PFS HR:0.46

AcceleRET-Lung中,普拉替尼:

mPFS 18.7个月 vs 9.0个月

PFS HR:0.59

由于两项研究的对照方案、患者构成及研究执行并不完全一致,24.8个月和18.7个月不能直接做药物优劣判断。

但HR与绝对mPFS不同。

HR反映的是各自研究中试验组相对于对照组的疾病进展或死亡风险变化,因此在跨研究观察时,相比单纯比较mPFS,更具有一定参考价值。

从数值上看:

塞普替尼:HR 0.46意味着疾病进展或死亡风险降低54%。

普拉替尼:HR 0.59意味着风险降低约41%。

所以更严谨、也更值得关注的表述是:

两项研究均显著改善PFS,但从各自随机对照研究呈现出的相对治疗效应看,LIBRETTO-431中塞普替尼显示出更低的PFS HR。

这并不是头对头优效结论。

但对于临床决策而言,相对获益幅度的差异本身值得关注。

四、ORR:一线治疗,不只是延缓进展,还要尽可能让更多患者获得缓解

LIBRETTO-431中,塞普替尼的客观缓解率达到:

84% vs 65%。

AcceleRET-Lung中,普拉替尼ORR为:

65.5% vs 41.6%。

同样需要强调:

84%和65.5%不能直接进行头对头比较。

但这两个随机Ⅲ期研究分别呈现出的绝对缓解水平,仍然提供了临床信息。

对于一线患者来说,治疗目标并不仅是“比化疗更好”,还包括:

能否让更多患者尽早获得明确的肿瘤缓解。

从现有Ⅲ期数据看,LIBRETTO-431中塞普替尼呈现出了超过八成的ORR。

五、CNS:目前最明显的证据差异之一

RET融合阳性NSCLC具有较高脑转移风险。

因此,一线RET-TKI不仅要控制已有脑转移,还应尽可能降低未来CNS进展。

LIBRETTO-431已经给出了非常完整的随机Ⅲ期CNS证据:

lCNS进展HR:0.28

l12个月CNS进展累积发生率:1.1% vs 14.7%

l可测量脑转移颅内ORR:82%

更重要的是,在基线无脑转移患者中,塞普替尼同样显示出降低新发CNS进展风险的证据。

因此,LIBRETTO-431建立的不只是:

“可以治疗脑转移”

而是:

“从治疗CNS病灶,到降低未来CNS进展风险。”

相比之下,AcceleRET-Lung目前尚未公布同等级别的随机Ⅲ期CNS证据。

六、安全性:AcceleRET-Lung最大的警示,已经进入FDA黑框警告

AcceleRET-Lung最值得关注的安全性问题,是感染。

FDA最新版GAVRETO说明书已经在顶部加入黑框警告:

“SERIOUS INFECTIONS, INCLUDING OPPORTUNISTIC INFECTIONS”

即:

“严重感染,包括机会性感染”。

FDA明确指出,GAVRETO可能增加严重感染风险,包括细菌、真菌、病毒和机会性感染,并可能导致住院或死亡。

更关键的是,FDA批准函明确说明:

这一黑框警告的增加,是基于AcceleRET-Lung研究分析结果。

FDA说明书中的AcceleRET-Lung数据进一步显示:

l感染:71.3% vs 52%

lGrade 3感染:18%

lGrade 4感染:3.7%

l致死性感染:7.4%(8例)

机会性感染包括:

Pneumocystis jirovecii肺炎、真菌感染、军团菌肺炎、CMV感染和单纯疱疹感染。

这意味着,AcceleRET-Lung的感染问题已经不只是“会议上的一个AE信号”。

而是已经升级为:

FDA最高等级的药品安全性警示之一——Boxed Warning。

相比之下,LIBRETTO-431中塞普替尼主要≥3级AE集中在高血压、转氨酶升高和QT延长等已知风险。

这些风险同样需要管理,但其监测路径相对明确。

结语:一线机会只有一次,为什么更应该优先塞普替尼?

AcceleRET-Lung是一项阳性的Ⅲ期研究。

它证明了普拉替尼具有明确的一线抗肿瘤活性。

但“双Ⅲ期时代”真正带给临床的,不应该只是:

“两个药都有Ⅲ期。”

而应该进一步问:

“哪个方案拥有更完整的一线获益证据?”

因为每位晚期RET融合阳性NSCLC患者的一线治疗机会只有一次。

第一次用药决定的不只是眼前的缩瘤,还可能影响:

疾病进展速度

CNS进展风险

长期治疗安全性

以及:

后续治疗空间。

从目前公开证据看:

疗效方面,塞普替尼在LIBRETTO-431中显示出更低的PFS HR;

CNS方面,已经建立完整的随机Ⅲ期颅内控制和CNS进展预防证据;

安全性方面,普拉替尼的严重及机会性感染风险已经进入FDA黑框警告;

证据成熟度方面,LIBRETTO-431目前拥有更完整的全文、CNS及长期证据体系。

因此,在不能进行头对头统计学比较的前提下:

现有证据仍然为一线优先选择塞普替尼提供了更充分的依据。

因为对于患者来说:

一线治疗机会只有一次。

与其在后线弥补,不如从第一次治疗开始,就优先选择证据更完整、CNS保护更充分、长期治疗风险更清晰的方案。

参考文献

1. Zhou C, Solomon B, Loong HHF, et al. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion–Positive NSCLC. N Engl J Med. 2023;389:1839-1850.

2. Popat S, et al. Efficacy and safety of pralsetinib as first-line treatment of RET fusion–positive advanced or metastatic NSCLC: The phase 3 AcceleRET-Lung study. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):8504.

3. Drilon A, et al. Intracranial efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive NSCLC: results from LIBRETTO-431. 2024.

4. U.S. Food and Drug Administration. GAVRETO® (pralsetinib) Prescribing Information. Revised December 2025.

5. U.S. Food and Drug Administration. NDA 213721/S-016 Supplement Approval Letter. 2025.

6. ASCO Living Guideline. Therapy for Stage IV Non–Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations. 2026.